Oxigenação por membrana extracorpórea de longa duração - da infecção por SARS-CoV-2 ao transplante pulmonar / Long-term extracorporeal membrane oxygenation - from SARS-CoV-2 infection to lung transplantation

RESUMO Mulher de 55 anos, saudável e não vacinada para SARS-CoV-2, foi admitida no hospital por infecção SARS-CoV-2 com rápida deterioração clínica. No 17º dia de doença, foi intubada e, no 24º dia, a paciente foi referenciada e admitida no nosso centro de oxigenação por membrana extracorpórea. Inicialmente, o suporte de oxigenação por membrana extracorpórea foi utilizado para possibilitar a recuperação pulmonar e permitir à paciente reabilitar e melhorar sua condição física. Apesar de apresentar uma condição física adequada, a função pulmonar não permitiu suspender a oxigenação por membrana extracorpórea, e a paciente foi aceita para transplante pulmonar. Um programa de reabilitação intensiva foi implementado para melhorar e manter o estado funcional da paciente em todas as fases. O curso de oxigenação por membrana extracorporal apresentou várias complicações que prejudicaram a reabilitação: falência ventricular direita, que exigiu oxigenação por membrana extracorpórea venoarterial-venosa durante 10 dias; seis infecções nosocomiais, sendo quatro com progressão para choque séptico; e hemartrose do joelho. Para reduzir o risco de infecção, sempre que possível removeram-se os dispositivos invasivos (ventilação mecânica invasiva, cateter venoso central e cateter vesical), mantendo-se apenas aqueles estritamente necessários à monitorização e tratamento. Após 162 dias de suporte de oxigenação por membrana extracorpórea sem outra disfunção orgânica, foi realizado o transplante pulmonar lobar bilateral. A reabilitação física e respiratória foi mantida para promover a autonomia nas atividades da vida diária. A paciente recebeu alta hospitalar 4 meses após a cirurgia.

ABSTRACT A healthy 55-year-old woman unvaccinated for SARS-CoV-2 was admitted to the hospital with a SARS-CoV-2 infection with rapid clinical deterioration. On the 17th day of disease, she was intubated, and on the 24th day, the patient was referred and admitted to our extracorporeal membrane oxygenation center. Extracorporeal membrane oxygenation support was initially used to enable lung recovery and allow the patient to rehabilitate and improve her physical condition. Despite an adequate physical condition, the lung function was not adequate to discontinue extracorporeal membrane oxygenation, and the patient was considered for lung transplantation. The intensive rehabilitation program was implemented to improve and maintain the physical status throughout all phases. The extracorporeal membrane oxygenation run had several complications that hindered successful rehabilitation: right ventricular failure that required venoarterial-venous extracorporeal membrane oxygenation for 10 days; six nosocomial infections, four with progression to septic shock; and knee hemarthrosis. To reduce the risk of infection, invasive devices (i.e., invasive mechanical ventilation, central venous catheter, and vesical catheter) were removed whenever possible, keeping only those essential for monitoring and care. After 162 days of extracorporeal membrane oxygenation support without other organ dysfunction, bilateral lobar lung transplantation was performed. Physical and respiratory rehabilitation were continued to promote independence in daily life activities. Four months after surgery, the patient was discharged.

Incidência de reações adversas associadas ao uso de inibidores de calcineurina em pacientes submetidos ao transplante pulmonar / Incidence of adverse reactions associated with the use of calcineurin inhibitors in patients undergoing lung transplantation

Introdução: O uso de terapia imunossupressora é de extrema importância no transplante pulmonar, entretanto existem diversas reações adversas (RAMs) associadas ao seu uso. Neste trabalho buscamos descrever a incidência de perda de função renal (FR), diabetes mellitus (DM), hipertensão arterial sistêmica (HAS) e hipercolesterolemia associadas ao uso de ICN na população de transplantados pulmonares do Hospital de Clínicas de Porto Alegre após 1 ano de transplante.Metodologia: Estudo de coorte retrospectivo, conduzido no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Foram incluídos os pacientes transplantados de pulmão no período de 2016 a 2018.Resultados: Após um ano do transplante 56,5% (13/23) tiveram uma perda de FR em comparação ao basal, mas com valores ainda dentro da normalidade e 30,4% (7/23) perderam FR. A diferença de FR antes e após o transplante foi estatisticamente significativa com p < 0,001, no entanto não foi observado diferença entre os ICN (p = 0,499). Entre as variáveis: DM, HAS e Hipercolesterolemia, apenas o desenvolvimento de HAS foi estaticamente significativo quando comparado ao período pré-transplante (p < 0,001).Conclusão: Nossos dados demonstraram importante perda de FR após uso de imunossupressores ICN, corroborando com dados já publicados, no entanto, não foi possível identificar associação com ICN específico, sugerindo que benefícios na intercambialidade de terapias entre os ICN na tentativa de preservação da FR devem ser melhor estudados. Diante da possibilidade de desenvolvimento de RAMs associadas ao uso de imunossupressores, destacamos a importância da inserção do farmacêutico clínico nas equipes de transplante.

Introduction: Immunosuppressive therapy is extremely important in lung transplantation, but there are several adverse drug reactions (ADRs) associated with its use.Objective: To report the incidence of loss of renal function (RF), diabetes mellitus (DM), systemic arterial hypertension (SAH), and hypercholesterolemia associated with the use of calcineurin inhibitors (CNIs) in the population of lung transplant recipients at Hospital de Clínicas de Porto Alegre at 1 year after transplant. Methods: We conducted a retrospective cohort study of patients undergoing a lung transplant at Hospital de Clínicas de Porto Alegre from 2016 to 2018.Results: At 1 year after transplant, 56.5% (13/23) had loss of RF compared with baseline, but the values remained within the normal range, whereas 30.4% (7/23) had complete loss of RF. There was a statistically significant difference in RF before and after transplant (p < 0.001), but not in CNIs (p = 0.499). Among the variables DM, SAH, and hypercholesterolemia, only the development of SAH was statistically significant compared with the pre-transplant period (p < 0.001).Conclusion: Our data demonstrated an important loss of RF after the use of CNI immunosuppressants, which is consistent with published data. However, no association was identified with the type of CNI, suggesting that the benefits of the interchangeability of CNI therapies aimed at preserving RF should be further studied. Given the potential occurrence of ADRs associated with the use of immunosuppressants, we highlight the importance of the presence of a clinical pharmacist in the transplant team.

Fatores solúveis de células-tronco mesenquimais (FS-CTM) como uma ferramenta potencial para reduzir a inflamação nos pulmões de doadores após choque hipovolêmico / Soluble factors of mesenchimal stem cells (FS-MSC) as a potential tool to reduce inflammation in donor's lungs after hypovolemic shock

RESUMO Objetivo A escassez de pulmões viáveis ainda é um grande obstáculo para o transplante. As vítimas de trauma, que constituem potenciais doadores de pulmão, comumente apresentam choque hipovolêmico que acarreta inflamação e deterioração pulmonar e rejeição após o transplante. Buscando melhorar o enxerto pulmonar, testaram-se novas abordagens ao tratamento do doador. Este estudo foca o tratamento com células-tronco mesenquimais (CTMs) ou fatores solúveis produzidos pelas CTMs (FS-CTMs), usando um modelo com ratos para doadores de pulmão após choque hemorrágico. Métodos Quarenta e oito ratos foram divididos em quatro grupos: Controle (n=12), animais sem indução de choque hipovolêmico; Choque (n=12), animais submetidos a choque hipovolêmico (pressão arterial média de 40 mmHg); CTM (n=12), animais submetidos a choque hipovolêmico e tratados com CTMs; e FS (n=12), animais submetidos a choque hipovolêmico e tratados com FS-CTMs. Os animais foram submetidos a um procedimento de choque hipovolêmico (40 mmHg) com 50 minutos de duração. Os animais tratados foram monitorados por 115 minutos. Realizamos análise histopatológica do tecido pulmonar e quantificação dos marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, iCAM e vCAM) no tecido pulmonar e leucócitos no sangue periférico (LSPs). Resultados O choque hemorrágico resultou em taxas mais altas de LSPs e infiltrado de neutrófilos nos pulmões. Os animais do grupo FS apresentaram menor densidade de neutrófilos em comparação com os animais dos grupos Choque e CTM (p<0,001). Não foram observadas diferenças entre os grupos quanto aos níveis de citocinas no tecido pulmonar. Conclusão Os pulmões dos ratos submetidos a choque hemorrágico e tratados com FS-CTM apresentaram inflamação reduzida indicada por uma diminuição do infiltrado de neutrófilos nos pulmões.

ABSTRACT Objective The shortage of viable lungs is still a major obstacle for transplantation. Trauma victims who represent potential lung donors commonly present hypovolemic shock leading to pulmonary inflammation and deterioration and rejection after transplantation. Seeking to improve lung graft, new approaches to donor treatment have been tested. This study focuses on treatment with mesenchymal stem cells (MSCs) or soluble factors produced by MSCs (FS-MSC) using a rat model for lung donors after hemorrhagic shock. Methods Forty-eight rats were divided into four groups: Sham (n=12), animals without induction of hypovolemic shock; Shock (n=12), animals submitted to hypovolemic shock (mean arterial pressure 40 mmHg); MSC (n=12), animals submitted to hypovolemic shock and treated with MSCs, and FS (n=12), animals submitted to hypovolemic shock and treated with FS-MSC. The animals were subjected to a 50-minute hypovolemic shock (40 mmHg) procedure. The treated animals were monitored for 115 minutes. We performed histopathology of lung tissue and quantification of inflammatory markers (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10, iCAM and vCAM) in lung tissue and peripheral blood leukocytes (PBLs). Results Hemorrhagic shock resulted in higher PBLs and neutrophil infiltrate in the lungs. FS animals had lower neutrophil density comparing with Shock and MSC animals (p<0.001). No differences in the cytokine levels in lung tissue were observed between the groups. Conclusions The lungs of rats submitted to hemorrhagic shock and treated with FS-MSC showed reduced inflammation indicated in a decrease in lung neutrophil infiltrate.

The effect of anesthetic preconditioning with sevoflurane on intracellular signal-transduction pathways and apoptosis, in a lung autotransplant experimental model / O efeito do pré-condicionamento anestésico com sevoflurano sobre as vias de transdução de sinal intracelular e a apoptose, em modelo experimental de autotransplante pulmonar

Abstract Background: Anesthetic pre-conditioning attenuates inflammatory response during ischemia-reperfusion lung injury. The molecular mechanisms to explain it are not fully understood. The aim of our investigation was to analyze the molecular mechanism that explain the anti-inflammatory effects of anesthetic pre-conditioning with sevoflurane focusing on its effects on MAPKs (mitogen-activated protein kinases), NF-κB (nuclear factor kappa beta) pathways, and apoptosis in an experimental lung autotransplant model. Methods: Twenty large white pigs undergoing pneumonectomy plus lung autotransplant were divided into two 10-member groups on the basis of the anesthetic received (propofol or sevoflurane). Anesthetic pre-conditioning group received sevoflurane 3% after anesthesia induction and it stopped when one-lung ventilation get started. Control group did not receive sevoflurane in any moment during the whole study period. Intracellular signal-transduction pathways (MAPK family), transcription factor (NF-κB), and apoptosis (caspases 3 and 9) were analyzed during experiment. Results: Pigs that received anesthetic pre-conditioning with sevoflurane have shown significant lower values of MAPK-p38, MAPK-P-p38, JNK (c-Jun N-terminal kinases), NF-κB p50 intranuclear, and caspases (p < 0.05) than pigs anesthetized with intravenous propofol. Conclusions: Lung protection of anesthetic pre-conditioning with sevoflurane during experimental lung autotransplant is, at least, partially associated with MAPKs and NF κB pathways attenuation, and antiapoptotic effects.

Resumo Justificativa: O pré-condicionamento anestésico atenua a resposta inflamatória durante a lesão de isquemia-reperfusão do pulmão. Os mecanismos moleculares para explicá-lo não são totalmente compreendidos. O objetivo de nossa investigação foi analisar o mecanismo molecular que explica os efeitos anti-inflamatórios do pré-condicionamento anestésico com sevoflurano, enfocar seus efeitos sobre as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs), o fator nuclear kappa beta (NF-κB) e a apoptose em modelo experimental de autotransplante pulmonar. Métodos: Vinte porcos Large White submetidos à pneumonectomia e autoimplante de pulmão foram divididos em dois grupos de 10 membros com base no anestésico recebido (propofol ou sevoflurano). O grupo de pré-condicionamento anestésico recebeu sevoflurano a 3% após a indução da anestesia, que foi descontinuado quando a ventilação monopulmonar foi iniciada. O grupo controle não recebeu sevoflurano em qualquer momento durante todo o período do estudo. As vias de transdução de sinal intracelular (família MAPK), o fator de transcrição (NF-κB) e a apoptose (caspases 3 e 9) foram analisados durante o experimento. Resultados: Os suínos que receberam pré-condicionamento anestésico com sevoflurano apresentaram valores mais baixos de MAPK-p38, MAPK-P-p38, c-Jun N-terminal quinases (JNK), NF-κB p50 intranuclear e caspases (p < 0,05) do que os suínos anestesiados com propofol intravenoso. Conclusões: A proteção pulmonar do pré-condicionamento anestésico com sevoflurano durante o autotransplante pulmonar experimental está, pelo menos, parcialmente associada à atenuação das vias de MAPKs e NF κB e aos efeitos antiapoptóticos.

Morfometria do osso esterno e sua correlação com o volume pulmonar / Sternum bone morphology and its correlation with lung volume

Este estudo teve por objetivo desenvolver um modelo matemático que a partir da extensão do osso esterno fornecesse o tamanho do pulmão compatível para o receptor. Foram coletadas as medidas antropométricas do tórax de 250 indivíduos, através de exame de tomografia computadorizada. Os resultados apontam que a medida do osso esterno (distância da incisura jugular até processo xifóide) apresenta correlação positiva com todas as outras medidas do tórax (medida ântero-posterior e látero-medial entre II e III costela, e ápice à base de ambos os pulmões). Entretanto, o volume pulmonar e sua relação com o osso esterno apresentam discrepâncias quando analisados sob a correlação de Pearson, pois a relação entre a medida da incisura jugular ao processo xifóide e a medida do ápice à base do pulmão direito e esquerdo, apresenta correlação positiva média (0,31-0,6). Já a medida da incisura jugular ao processo xifóide com a medida ântero-posterior e látero-medial do tórax, apresenta correlação significativa baixa (0-0,3). Então, a análise estatística da correlação de Pearson demonstrou ser inviável o desenvolvimento da fórmula, pois esta não seria confiável já que funcionaria para cerca de apenas 39% dos pacientes. Assim, o melhor método para determinar o doador para o transplante, continua sendo a análise de fatores de risco, a capacidade vital forçada do doador e receptor com estatura maior do que a do doador.

This study aimed at developing a mathematical model that can provide the compatible lung size for the recipient from the length of the sternum bone. Anthropometric chest measurements of 250 individuals were collected through a CT scan. The results indicate that the measurement of the sternum bone (distance from the jugular notch to the xiphoid process) shows a positive correlation with all other thorax measurements (antero-posterior and medial-posterior measurement between ribs II and III, and apex-to-base on both lungs). However, lung volume and its correlation to the sternal bone present discrepancies when analyzed under Pearson's correlation, since the relation between the jugular notch measurement and the apex measurement at the base of the right and left lungs shows a positive correlation mean (0.31-0.6). The measurement of the jugular notch in the xiphoid process with the anterior-posterior and medial-medial measurements, presents a low significant correlation (0-0.3). Therefore, the statistical analysis of the Pearson's correlation showed that the formula could not be applied since it would not be reliable since it would work for only 39% of the patients. Thus, the best method to determine the donor for transplantation remains the analysis of risk factors, the forced vital capacity of the donor, and the recipient being taller than the donor.

Transplante de pulmão: Indicações atuais / Lung Transplantation: Current Indications

A doença pulmonar obstrutiva crônica representa cerca de 40% de todos os transplantes de pulmão. A fibrose pulmonar, idiopática ou secundária, caracteriza a indicação básica de transplante unilateral. A fibrose cística é a principal indicação de transplante em doenças supurativas. Há uma crescente tendência a aumentar as indicações de transplante bilateral. O transplante bilobar com doadores vivos representa a melhor opção para os receptores pediátricos e adolescentes. A terapia vasodilatadora modificou substancialmente a indicação de transplante em hipertensão pulmonar, primária e secundária. É intransferível a necessidade de divulgação dos critérios de inclusão em lista de espera, demovendo o equivocado conceito de que transplante é a terapia de desespero e, com isso, prevenindo mortes evitáveis.

Transplante pulmonar na fibrose cística / Lung transplantation in cystic fibrosis

A progressão do acometimento pulmonar e a evolução para insuficiência respiratória são responsáveis por importante morbimortalidade em pacientes com fibrose cística. O transplante pulmonar está consolidado como tratamento de escolha para diversas pneumopatias em estágios terminais e vem sendo realizado em pacientes com fibrose cística avançada desde a década de 1980. A seleção de pacientes candidatos ao transplante envolve a análise cuidadosa de parâmetros clínicos,fisiológicos e laboratoriais, com atenção a fatores conhecidos de mau prognóstico como: piora acentuada e acelerada dafunção pulmonar, aumento da frequência e gravidade das exacerbações, desnutrição, diabetes melito, hemoptise volumosa,pneumotórax, hipoxemia e hipercapnia em ar ambiente, hipertensão pulmonar e distância reduzida no teste de caminhada de seis minutos. Embora o tema ainda gere controvérsias, a maioria dos centros transplantadores contraindica o transplantepara portadores de Burkholdelia cepacia. A presença de outros germes colonizantes no escarro, ainda que com perfil adverso de sensibilidade aos antibióticos, não costuma impedir a realização do transplante em pacientes com fibrose cística. A avaliação pré-transplante nesta população segue os mesmos padrões das demais indicações, com atenção especial ao suporte nutricional, ao perfil microbiológico e à evolução recente do contexto clínico global e da função pulmonar. Os resultados do transplante pulmonar bilateral na fibrose cística são em regra superiores aos das demais indicações.

Progressive involvement of the lungs and the development of respiratory failure are major causes of morbidity and mortalityin patients with cystic fibrosis. Lung transplantation is a well-established treatment for several end-stage respiratory diseases and it has been successfully performed in cystic fibrosis patients since the 1980’s. Patient selection involves careful analysisof clinical, physiologic and laboratorial parameters, with special consideration of well-known adverse prognostic factors suchas: accelerated loss of lung function, increase in frequency and severity of exacerbations, poor nutritional status, diabetes mellitus, massive hemoptysis, pneumothorax, hypoxemia and hypercapnia while breathing room air, pulmonary hypertension,and reduced distance in the 6-minute walk test. Despite some controversy, most transplant centers refuse patients with Burkholderia cepacia for transplantation. Other colonizing pathogens, even with extensive antibiotic resistant patterns, donot, in general, preclude the procedure in patients with cystic fibrosis. Pre-transplant evaluation of this population is similarfor other indications, with special attention to nutritional support, microbiological profile analysis and recent changes of theclinical context and lung function. The results of bilateral lung transplantation for cystic fibrosis are generally better than forother indications.

Aspergillus niger causing tracheobronchitis and invasive pulmonary aspergillosis in a lung transplant recipient: case report / Aspergillus niger causando traqueobronquite e aspergilose pulmonar invasiva em transplantado de pulmão: relato de caso

A case of invasive aspergillosis caused by Aspergillus niger in a lung transplant recipient is described. The patient presented hyperglycemia starting postoperatively, with other complications such as cytomegalovirus infection. The associated predisposing factors and other implications are discussed. Aspergillus niger seems to be a fungal species of low virulence that requires the presence of a severely immunosuppressed host to cause invasive disease.

Descreve-se um caso de aspergilose invasiva causada por Aspergillus niger em um paciente transplantado de pulmão com quadros hiperglicêmicos desde o pós-operatório e outras complicações como infecção por citomegalovírus. Os fatores predisponentes associados e outras implicações são discutidos. Aspergillus niger parece ser uma espécie fúngica de baixa virulência, necessitando a presença de um hospedeiro gravemente imunodeprimido para causar doença invasiva.